La vie de chaque cellule est régulée par divers « horloges biologiques » qui contrôlent la croissance et la mort cellulaire programmée (apoptose) et la dégradation/réutilisation de composants cellulaires endommagés ou vieillis (autophagie).
Grâce à la contribution du biologiste cellulaire Yoshinori Ohsumi, prix Nobel de médecine en 2016, il a été possible de comprendre le rôle de l'autophagie en physiologie et sa déclaration au moment de la remise du prix a été significative : "Le corps humain vit ce processus d'auto-décomposition, qui est une forme de cannibalisme, maintenir un équilibre délicat entre la construction et la destruction cellulaire. Ce est ce qui caractérise finalement la vie, se recyclant et se renouvelant continuellement pour éliminer tout ce qui est endommagé ou ne fonctionne plus".
Masaaki Komatsu du groupe Kominami (Cell.2007;131 :1149–63) a démontré que les altérations du processus d'autophagie conduisent à une hypertrophie et à la formation de tumeurs; d'autres auteurs ont indiqué qu'ils provoquent le diabète, m. Parkinson, m. Alzheimer et m. Huntington.
La base de beaucoup maladies neurodégénératives est la formation de protéines anormalesi (déplié, mal plié ou agrégé) au sein de la cellule.
En m. de la maladie de Parkinson il y a une accumulation anormale d'inclusions de protéines insolubles à l'intérieur des neurones, appelées corps de Lewy, qui endommagent les cellules de la zone dopaminergique du cerveau, la substance noire de Sommering.
nell 'Alzheimer il existe des amas d'enchevêtrements neurofibrillaires de protéine Tau et de plaques amyloïdes de peptide β.
dans m. de Huntington il existe une protéine mutée, la huntingtine (polyglutamine) qui bloque les pores des cellules et empêche le passage d'autres molécules.
Après un dommage, la cellule induit rapidement une autophagie comme mécanisme de survie, dans le but d’éliminer les protéines endommagées. L'autophagie est également induite par une carence en glucose, en nutriments, en facteurs de croissance, en énergie chimique (telle que l'ATP, l'adénosine triphosphate), l'ischémie, le stress et l'hypoxie.
Si les dommages sont trop graves, l’apoptose est induite tandis que l’autophagie devient un « véritable » mécanisme de mort lorsque l’apoptose ne fonctionne pas. L'autophagie intervient pour éliminer les cellules ou organites endommagés, même en chimiothérapie ou en raison de la présence d'agents pathogènes intracellulaires ou en cas de manque de nutriments/facteurs de croissance. L’accumulation de dommages cellulaires en fonction du temps est largement acceptée comme une cause générale du vieillissement. (c'est-à-dire progressif avec le temps).
Les dommages cellulaires peuvent parfois entraîner des avantages aberrants pour certaines cellules, pouvant éventuellement donner lieu à un cancer. Le cancer et le vieillissement peuvent donc être considérés comme deux manifestations différentes d’un même processus fondamental, à savoir l’accumulation de dommages cellulaires.
Les cellules cancéreuses évoluent avec de multiples stratégies pour échapper à l’apoptose grâce à des mutations génétiques ou à des modifications épigénétiques.
Des défauts d'apoptose, d'autophagie et de nécroptose conduisent à une progression métastatique des tumeurs. Autrement dit, l’autophagie a également un rôle anti-métastatique dans les tumeurs (Su Z. et Coll. 2015 Cancer Mol. 14h48).
L’efficacité de l’autophagie diminue avec l’âge, entraînant l’accumulation d’agrégats protéiques nocifs et de mitochondries endommagées qui conduisent à l’apparition de maladies chroniques dégénératives, notamment neurologiques. Dans la cellule, il existe un réseau complexe de molécules qui activent et/ou inhibent l’autophagie ; l'homéostasie dépend de la voie de signalisation AMPK/mTORC1.
Le gène mTORC1 (Cible mammifère du complexe de rapamycine 1 = complexe protéique enzymatique - une protéine kinase - est la cible de la rapamycine chez les mammifères), est responsable de la croissance et de la survie cellulaire, de la reproduction, de la maturation, de la synthèse protéique, de la transcription et de la motilité.
Le complexe mTORC1, responsable de la croissance, inhibe l’autophagie, qui est essentiellement l’opération inverse.
Après la maturité et l'âge de procréer, mTOR devient inadéquat et excessif donc responsable d'une hyperproduction cellulaire, comme dans certaines maladies dégénératives chroniques, présentes aussi bien dans le vieillissement que dans la carcinogenèse.
De nombreux auteurs conviennent que le vieillissement peut être considéré comme un phénomène programmé entraîné par l’hyperactivité du gène mTOR (gérogène) et une baisse de l’AMPK (gérosuppresseur).
Il a été démontré, sur des animaux expérimentaux, que La suppression de mTOR augmente la durée de vie.
Ce gène possède le gène AMPK comme modulateur/inhibiteur [Protéine Kinas activée par l'adénosine monophosphateet, c'est-à-dire un complexe protéique, la kinase dépendante de l'adénosine monophosphate (AMP).
Il Gène AMPK il est sensible à l'énergie alimentaire consommée, essentiellement au rapport (AMP+ADP/ATP) ; [AMP = adénosine monophosphate, ADP adénosine diphosphate, APT adénosine triphosphate ; ATP>ADP+P>AMP+PP ; L'ATP est une molécule phosphorylée riche en énergie, en pratique elle libère 10,9 Kcal/mol lorsqu'elle passe à l'AMP].
L'homéostasie du rapport AMPK/mTOR est essentielle; certaines conditions l'améliorent comme la restriction calorique, le jeûne et une activité physique modérée.
Oleuropéine aglycone, avec tenue en huile d'olive de qualité, améliorer cette relation en un processus de x énormeose (xenos = étranger faisant référence à l'oleuropéine ; l'hormèse est une réponse en deux phases, lorsque la concentration de la molécule est faible, elle détermine un stimulus stressant et bénéfique, tandis qu'à fortes doses, elle entraîne des effets indésirables).
L'hypothèse de huile d'olive de qualité (EVOO) détermine donc une concentration intracellulaire extrêmement faible de polyphénols l'effet est toujours bénéfiqueEt est mieux si la consommation est constante dans le temps.
Plusieurs études ont démontré l’action protectrice de certains polyphénols, dontoleuropéine aglycone (EVOO), le resvératrol (vin), la curcumine, la quercétine (oignons et câpres), génistéine (soja), épigallocatéchine-gallate (thé vert), qui peut inhiber l'accumulation de protéines agrégées toxiques pour les cellules, telles que les protéines Tau et les dépôts de peptides β-amyloïdes, dans certaines zones du cerveau, par ex. dans le M. de la maladie d'Alzheimer.
Oleuropéine aglycone a un effet pléiotrope sur l'induction de l'autophagie agissant sur divers mécanismes nucléaires (plus d'informations dans la fig. 2 Cordero JG 2018) déterminant parmi les nombreuses activités également celle neuroprotectrice, sur des modèles animaux. Cette dernière est déterminée par l'inhibition de la formation d'agrégats protéiques toxiques dans les cellules du tissu nerveux en modulant épigénétiquement l'acétylation des histones liées à l'ADN mais surtout en stimulant l'autophagie via l'activation de l'AMPK, qui induit la synthèse de glutamine synthétase. , ce qui à son tour augmente la glutamine, un puissant inhibiteur de mTORC1.
L'AMPK agit sur de nombreux facteurs de transcription liés au contrôle métabolique et à l'autophagie.
L'oleuropéine aglycone a une activité capable d'augmenter, au niveau moléculaire, le rapport AMPK/mTORC1 élever les niveaux de calcium cytosolique à partir des dépôts d'ergastoplasmes qui activent et phosphorylent le complexe enzymatique AMPK qui inhibe, phosphorylant, mTORC1, entraînant une autophagie d'agrégats protéiques nocifs.
L'activité gérosuppressive de l'oleuropéine sur mTORC1 est similaire à celle de la rapamycine. Il s'agit d'un antibiotique isolé de la bactérie présente dans le sol (Streptomyces hygroscopiques) de l'île de Pâques (île de Rapa Nui d'où dérive le nom), capable de supprimer le système immunitaire (c'est un immunosuppresseur utilisé dans les transplantations d'organes), antifongique, anti-inflammatoire, anticancéreux et est un puissant inhibiteur du gérogène mTOR capable, donc, pour ralentir le vieillissement cellulaire.
Il convient également de noter que leoleuropéine aglycone, contenu dans EVOO, est représenté par un équilibre de molécules sous différentes formes tautomères, désignant par ce terme les molécules où le transfert d'un proton, appelé hydrogène alpha, transforme un aldéhyde ou une cétone en un « énol » (par exemple les énolaldéhydes, les hémiacétals, les dialdéhydes). Parmi ces formes d'oleuropéine, la plus grande capacité anti-agrégante sur les protéines Tau, démontrée in vitro, est liée aux formes aldéhydes.
Le groupe de recherche franco-belge, dirigé par Anthony Daccache, a indiqué qu'à l'avenir ces molécules contenues dans l'huile d'olive pourraient être utilisées comme médicaments dans tauopathies neurodégénératives liés au déclin cognitif, comme la maladie d’Alzheimer.
Bibliographie
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