A vida de cada célula é regulada por vários “relógios biológicos” que controlam o crescimento e a morte celular programada (apoptose) e a degradação/reutilização de componentes celulares danificados ou envelhecidos (autofagia).
Graças à contribuição do biólogo celular Yoshinori Ohsumi, ganhador do Prêmio Nobel de medicina em 2016, foi possível compreender o papel da autofagia na fisiologia e sua afirmação na época da premiação foi significativa: “o corpo humano vive esse processo de autodecomposição, que é uma forma de canibalismo, mantendo um delicado equilíbrio entre construção e destruição celular. Isto é o que em última análise caracteriza a vida, reciclando-se e renovando-se continuamente para eliminar tudo o que está danificado ou não funciona mais".
Masaaki Komatsu do grupo Kominami (Cell.2007;131:1149–63) demonstrou que alterações no processo de autofagia levam à hipertrofia e formação de tumor; outros autores indicaram que causam diabetes, m. Parkinson, m. Alzheimer e m. Huntington.
A base de muitos doenças neurodegenerativas é a formação de proteínas anormaisi (desdobrado, mal dobrado ou agregado) dentro da célula.
em m. do Parkinson há o acúmulo anômalo de inclusões proteicas insolúveis no interior dos neurônios, os chamados corpos de Lewy, que danificam as células da área dopaminérgica do cérebro, a substância negra de Sommering.
Em 'Alzheimer existem aglomerados de emaranhados neurofibrilares de proteína Tau e placas amilóides de peptídeo β.
em m. de Huntington existe uma proteína mutada, a Huntingtina (poliglutamina), que bloqueia os poros das células e impede a passagem de outras moléculas.
Após o dano, a célula induz rapidamente a autofagia como mecanismo de sobrevivência, na tentativa de remover proteínas danificadas. A autofagia também é induzida por deficiência de glicose, nutrientes, fatores de crescimento, energia química (como ATP, trifosfato de adenosina), isquemia, estresse e hipóxia.
Se o dano for muito grave, a apoptose é induzida enquanto a autofagia se torna um "verdadeiro" mecanismo de morte quando a apoptose não funciona. A autofagia intervém para remover células ou organelas danificadas, mesmo em quimioterapia ou devido à presença de patógenos intracelulares ou na falta de nutrientes/fatores de crescimento. O acúmulo de danos celulares dependente do tempo é amplamente aceito como uma causa geral do envelhecimento. (ou seja, progressivo com o tempo).
O dano celular pode ocasionalmente causar vantagens aberrantes em algumas células, o que pode eventualmente dar origem ao câncer. Portanto, o cancro e o envelhecimento podem ser vistos como duas manifestações diferentes do mesmo processo básico, ou seja, a acumulação de danos celulares.
As células cancerígenas evoluem com múltiplas estratégias para escapar da apoptose através de mutações genéticas ou modificações epigenéticas.
Defeitos na apoptose, autofagia e necroptose levam à progressão metastática dos tumores. Ou seja, a autofagia também tem um papel antimetastático em tumores (Su Z. e Coll. Câncer Mol 2015. 14:48).
A eficiência da autofagia diminui com a idade, resultando no acúmulo de agregados proteicos nocivos e mitocôndrias danificadas que levam ao aparecimento de doenças crônico-degenerativas, inclusive neurológicas. Na célula existe uma rede complexa de moléculas que ativam e/ou inibem a autofagia; a homeostase depende da via de sinalização AMPK/mTORC1.
O gene mTORC1 (Alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 = complexo proteico enzimático - uma proteína quinase - é o alvo da rapamicina em mamíferos), é responsável pelo crescimento e sobrevivência celular, reprodução, maturação, síntese proteica, transcrição e motilidade.
O complexo mTORC1, responsável pelo crescimento, inibe a autofagia, que é basicamente a operação inversa.
Após a maturidade e a idade fértil, mTOR torna-se inadequado e excessivo portanto responsável pela hiperprodução celular, como em algumas doenças crônico-degenerativas, presentes tanto no envelhecimento quanto na carcinogênese.
Muitos autores concordam que o envelhecimento pode ser considerado como um fenômeno programado impulsionado pela hiperatividade do gene mTOR (gerogene) e um declínio na AMPK (gerossupressor).
Foi demonstrado, em animais experimentais, que A supressão de mTOR aumenta a vida útil.
Este gene tem o gene AMPK como modulador/inibidor [Proteína Kinas Ativada por Monofosfato de Adenosinae, isto é, um complexo proteico, quinase dependente de adenosina monofosfato (AMP)].
Il Gene AMPK é sensível à energia alimentar consumida, basicamente à razão (AMP+ADP/ATP); [AMP = adenosina monofosfato, ADP adenosina difosfato, APT adenosina trifosfato; ATP>ADP+P>AMP+PP; O ATP é uma molécula fosforilada rica em energia, na prática libera 10,9 Kcal/mol ao passar para o AMP].
A homeostase da relação AMPK/mTOR é crítica; algumas condições melhoram, como restrição calórica, jejum e atividade física moderada.
Oleuropeína aglicona, com retenção de azeite de qualidade, melhore esse relacionamento um processo de x enormese (xenos = estrangeiro referindo-se à oleuropeína; a hormese é uma resposta bifásica, quando a concentração da molécula é baixa determina um estímulo estressante e benéfico, enquanto em altas doses leva a efeitos adversos).
A suposição de azeite de qualidade (EVOO) determina, portanto, uma concentração intracelular extremamente baixa de polifenóis o efeito é sempre benéficoE é melhor se o consumo for constante ao longo do tempo.
Vários estudos demonstraram a ação protetora de alguns polifenóis, incluindooleuropeína aglicona (EVOO), o Resveratrol (vinho), curcumina, quercetina (cebola e alcaparras), genisteína (soja), Galato de epigalocatequina (chá verde), que pode inibir o acúmulo de proteínas agregadas tóxicas para as células, como proteínas Tau e depósitos de peptídeos β-amilóides, em certas áreas do cérebro, por ex. neles. do Alzheimer.
Oleuropeína aglicona tem um efeito pleiotrópico na indução da autofagia atuando em diversos mecanismos nucleares (mais informações na fig. 2 Cordero JG 2018) determinando entre as diversas atividades também a neuroprotetora, em modelos animais. Esta última é determinada pela inibição da formação de agregados proteicos tóxicos nas células do tecido nervoso, modulando epigeneticamente a acetilação das histonas ligadas ao DNA, mas sobretudo estimulando a autofagia através da ativação da AMPK, que induz a síntese da glutamina sintetase, que em por sua vez, aumenta a glutamina, um poderoso inibidor de mTORC1.
A AMPK atua em inúmeros fatores de transcrição relacionados ao controle metabólico e à autofagia.
A oleuropeína aglicona possui atividade capaz de aumentar, em nível molecular, a relação AMPK/mTORC1 elevando os níveis de cálcio citosólico dos depósitos de ergastoplasma que ativam e fosforilam o complexo enzimático AMPK que inibe, fosforilando, mTORC1 resultando em autofagia de agregados proteicos prejudiciais.
A atividade gerossupressora da oleuropeína no mTORC1 é semelhante à da rapamicina. Este é um antibiótico isolado da bactéria presente no solo (Streptomyces higroscópico) da Ilha de Páscoa (ilha Rapa Nui de onde deriva o nome), capaz de suprimir o sistema imunológico (é um imunossupressor usado em transplantes de órgãos), antifúngico, antiinflamatório, anticancerígeno e é um poderoso inibidor do gerogênio mTOR capaz, portanto, para retardar o envelhecimento celular.
Deve-se notar também queoleuropeína aglicona, contido no EVOO, é representado por um equilíbrio de moléculas em diferentes formas tautoméricas, significando com este termo moléculas onde a transferência de um próton, o chamado hidrogênio alfa, transforma um aldeído ou uma cetona em um “enol” (por exemplo, enolaldeídos, hemiacetais, dialdeídos). Destas formas de oleuropeína, a maior capacidade antiagregante das proteínas Tau, demonstrada in vitro, está ligada às formas aldeído.
O grupo de investigação franco-belga, dirigido por Anthony Daccache, informou que no futuro estas moléculas contidas no azeite poderão ser utilizadas como medicamentos em tauopatias neurodegenerativas ligada ao declínio cognitivo, como o Alzheimer.
Bibliografia
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