Olio extravergine e sclerosi multipla: sorpresa dalle nuove ricerche

La sclerosi multipla (SM) è una complessa malattia neuroinfiammatoria in cui la predisposizione genetica e l’esposizione a fattori ambientali influenzano congiuntamente sia il rischio che la progressione.

È una malattia cronica, autoimmune, infiammatoria, demielinizzante del sistema nervoso centrale (SNC, cervello, midollo spinale e nervi ottici), caratterizzata da una progressiva neurodegenerazione, con danni permanenti assonali e con una disabilità neurologica anche nella popolazione adulta giovane (20-40 anni).

Colpisce oltre 2,8 milioni di individui, in tutto il mondo, con uno spostamento verso le fasce d’età più avanzate ed un picco di prevalenza nella sesta decade di vita, con una maggior frequenza del sesso femminile (3:1) e negli individui di origine nordeuropea (143/100.000); l’incidenza e la prevalenza aumentano allontanandosi dall’equatore, sia a nord che a sud.

Per parlare di immunità devo premettere che il cromosoma 6 contiene i geni dell’antigene leucocitario umano (HLA, Human Leukocyte Antigen), che codificano alcune glicoproteine ​​localizzate sulla superficie cellulare, essenziali sia per il riconoscimento di ciò che è estraneo all’organismo che nella risposta immunitaria.

Le molecole HLA di classe I sono presenti, come glicoproteine transmembrana, localizzate sulla superficie di tutte le cellule nucleate, mentre le molecole HLA di classe II si trovano solo su cellule specifiche del sistema immunitario.

Le molecole HLA di classe I presentano peptidi ai linfociti T CD8 +, mentre le molecole HLA di classe II presentano antigeni extracellulari ai linfociti T CD4 +, modellando così le risposte immunitarie adattative.

Attraverso questi antigeni HLA I o II, presenti sulle cellule, “le cellule deputate alla difesa” dell’organismo, ovvero i CD4 e CD8, riconoscono ciò che è proprio (self) da ciò che è estraneo (non self).

Nella malattia SM, oltre alcuni fattori genetici (come l’aplotipo HLA-DR15), anche se non ereditaria c’è una predisposizione genetica, incidono anche fattori ambientali come le infezioni da virus di Epstein-Barr (EBV, rischio aumentato di 32 volte), da Herpesvirus umano variante 6 (HHV6) e anche una carenze di vitamina D. Potrebbero essere presenti “reazioni crociate” tra gli antigeni espressi dagli elementi della mielina (guaina lipoproteica -protettiva- che avvolge le fibre nervose, cioè agli assoni, con funzione isolante) ed i virus, con conseguente autoaggressione (1).

Ricordo che la guaina mielinica, che avvolge l’assone (questo è il prolungamento del neurone che trasporta i segnali elettrici dal corpo cellulare verso altre cellule), è simile al rivestimento isolante dei cavi elettrici, il cui isolamento permette la propagazione del segnale elettrico fino a 150 m/s, rispetto agli assoni senza guaina mielinica dove la velocità dell’impulso si riduce a soli 5 m/s.

Quindi ogni danno mielinico porta ad un rallentamento o blocco del segnale elettrico e la formazione di cicatrici, chiamate sclerosi.

Anche se l’eziologia della sclerosi multipla non è del tutto chiara, tuttavia la neuroinfiammazione, da radicali liberi dell’ossigeno (ROS), oppure lo stress ossidativo o le linfochine proinfiammatorie, sono alla base della demielinizzazione (2).

Le principali cellule immunitarie del Sistema Nervoso Centrale, analoghe ai macrofagi periferici, sono quelle della microglia; queste rispondono ai patogeni e alle lesioni modificando la morfologia e migrando verso il sito dell’infezione / lesione, dove distruggono i patogeni e rimuovono le cellule danneggiate. Come parte della loro risposta, secernono citochine, chemochine, prostaglandine e specie reattive dell’ossigeno, contribuendo alla risposta immunitaria. Inoltre, sono fondamentali per la risoluzione della risposta infiammatoria, attraverso la produzione di citochine antinfiammatorie, come l’interleuchine IL 10 e IL 13.

La neuroinfiammazione è causata dalle cellule della microglia, residenti nel cervello, quando vengono attivate, ciò avviene anche nella SM, dove le cellule della microglia hanno un ruolo importante nella malattia. Difatti possiamo suddividere le cellule della microglia in fenotipi pro-infiammatori (M1-iNOS positivi) e fenotipi anti-infiammatori (M2-arginasi-1 positivi), quest’ultimi a supporto trofico dei neuroni e con la capacità di degradare ed eliminare aggregati tossici.

M1 e M2 possono passare da un fenotipo all’altro e, quando M1 passa a M2 viene promossa la neurorigenerazione, l’azione anti infiammatoria e neuroprotettiva.

Alcuni ricercatori, come Jian Wang e Coll. (3), hanno ipotizzato che siano implicati nella SM i linfociti B, cioè le cellule che producono gli anticorpi. Se il virus EBV infetta queste cellule e le “riprogramma”, le induce a esporre sulla loro superficie frammenti della Proteina Basica della Mielina (MBP), legati alle molecole HLA-DR15. Questa esposizione inganna i linfociti T che, riconoscendo questi complessi molecolari come una minaccia, si attivano erroneamente contro il tessuto nervoso con un attacco diretto alla guaina mielinica nel cervello e nel midollo spinale.

Un’altra ipotesi di Olivia Thomas e Coll. (4) sulla SM, ipotizza che parti di virus EBV (i suoi antigeni) assomiglino a molecole presenti nel nostro corpo, ovvero sia un caso di mimetismo molecolare. Quando infetta il virus Epstein-Barr, l’organismo produce linfociti T programmati per attaccare l’antigene nucleare del virus (EBNA1), ma gli stessi linfociti T possono reagire anche con una proteina presente nel sistema nervoso chiamata ANO2 (Anoctamina-2). L’anoctamina-2 è bersaglio delle cellule T in circa il 57% delle persone affette da SM e le risposte delle cellule T , EBNA1 e ANO2, sono cross-reattive negli esseri umani e nei topi.

Molte ricerche hanno impiegato i composti fenolici dell’olio di oliva, in quanto da tempo sono note le proprietà antiossidanti ed antinfiammatorie, ritenendo siano utili nella neuroinfiammazione.

È importante sottolineare che queste ricerche hanno utilizzato modelli animali per la SM, cavie con la “encefalomielite autoimmune sperimentale”, ai quali la malattia causa demielinizzazione, paralisi, infiammazione, stress ossidativo del SNC e rottura della barriera emato-encefalica (BBB, da Blood-Brain Barrier).

La barriera emato-encefalica è una struttura protettiva, come un filtro che separa i vasi sanguigni dal tessuto del cervello e che blocca il passaggio di sostanze tossiche (anche molti farmaci) ma anche dei germi presenti nel sangue, lasciando libero il passaggio all’ossigeno ed ai nutrimenti essenziali per la vita dei neuroni (5).

Secondo Toscano e Collaboratori l’olio di oliva assunto con la dieta ha determinato un profilo proinfiammatorio ridotto nel cervello dei topi. Inoltre l’idrossitirosolo, componente dell’olio EVO, diminuisce i marcatori M1 aumentando i marcatori M2 della microglia, quindi ha un’azione antinfiammatoria (6).

Inoltre, nei modelli sperimentali di encefalomielite autoimmune del ratto, l’idrossitirosolo riduce lo stress ossidativo e, se associato al tirosolo, inibisce gli enzimi metalloproteinasi della matrice (MMP-2 e MMP-9) che aumentano la permeabilizzazione della “barriera emato-encefalica” alla infiltrazione dei leucociti nel Sistema Nervoso Centrale.

Questi due sono enzimi coinvolti anche nei processi infiammatori della SM.

Anche l’oleuropeina dell’olio EVO, disattiva le cellule della microglia agendo sul fattore NFkB e sopprime la formazione dei radicali dell’ossigeno ROS mitocondriali, riducendo la risposta pro-infiammatoria della microglia.

Invece l’idrossitirosolo ed i suoi derivati inibiscono la produzione dei ROS attraverso la soppressione dell’attività dell’enzima NADPH ossidasi, oltre un’azione chelante sugli ioni ferro i quali possono iniziare la morte cellulare, innescando la perossidazione lipidica (7).

L’oleuropeina, estratta da foglie di olivo, ed utilizzata in esperimenti nel ratto, ha aumentato le attività di enzimi antiossidanti (GPX1, SOD1, SOD2, SIRT1) e le cellule della microglia M2 (antinfiammatorie) mentre ha ridotto le cellule M1(proinfiammatorie), favorendo in questo modo l’integrità della mielina.

Quindi gli esperimenti suggeriscono che i composti fenolici dell’olio e l’estratto da foglie di olivo, possano essere utilizzati con “potenziali benefici” nella SM, per lo meno questo ci suggeriscono gli studi condotti su animali da esperimento.

Il gruppo di ricercatori spagnoli e greci (5) ha dimostrato che il trattamento con oleuropeina ha ridotto i segni istologici tipici della “encefalomielite autoimmune sperimentale” dei topi, come la diminuzione dell’infiltrazione leucocitaria e della demielinizzazione, anche della rottura della barriera BBB e dell’accumulo di anioni superossido nei tessuti del SNC, rispetto agli animali non trattati.

Il gruppo di Miranda (5) ha utilizzato nello studio, non solo animali, ma anche colture cellulari.

Si è anche visto che nella SM, specifici autoantigeni della mielina del SNC innescano una risposta autoimmunitaria – mediata dai linfociti T- e l’attivazione della microglia che secerne citochine infiammatorie (IL-13, TNFα, GM-CSF, MCP-1, IL-1β) e radicali liberi, con un conseguente aumento dello stress ossidativo a livello locale.

Le cellule T, a seconda dell’espressione CD4 o CD8, possono dividersi in: cellule T citotossiche CD8+, cellule T helper (Th) CD4+ e cellule T regolatorie CD4+ Foxp3+.

Le cellule T helper CD4+ possono differenziarsi in sottotipi Th1, Th2, Th17 dove i fenotipi Th1 e Th17 promuovono il danno tissutale autoimmune, mentre il fenotipo Th2 attenua la risposta immunitaria.

All’inizio della malattia della SM i linfociti T CD4+ “antigene-specifici per il SNC” hanno un ruolo importante, mentre nelle fasi di ricaduta e nella fase cronica i danni al SNC sono causati dai linfociti T CD8+ in quanto quest’ultimi aggrediscono le cellule che presentano gli antigeni di istocompatibilità HLA di classe I, come i neuroni e gli assoni.

Inoltre i composti fenolici agirebbero in senso salutistico sull’infiammazione e sullo stress ossidativo, che sono due fattori fondamentali della demielinizzazione, con potenziali risvolti positivi sulla prevenzione / attenuazione della SM.

I composti fenolici dell’olio EVO potrebbero essere, non una terapia, bensì un valido aiuto nel rallentare la progressione della demielinizzazione (8).

Kezele (9) riporta due azioni anti-demielinizzazione dei polifenoli dell’olio (idrossitirosolo e oleuropeina) come: 1) il miglioramento dell’infiammazione, e 2) il miglioramento dello stress ossidativo.

Riguardo l’infiammazione i biofenoli diminuiscono l’attività e la traslocazione dalla membrana al nucleo cellulare del fattore NFkB, una diminuzione delle citochine infiammatorie, un aumento della polarizzazione di M1 in M2 della microglia, una immunomodulazione con una risposta diminuita dei linfociti Th 17 (questi, quando sono iperattivi contribuiscono alle malattie infiammatorie ed autoimmuni e secernono molecole segnale, come IL-17 e IL-22, che attirano altre cellule immunitarie nei tessuti colpiti).

Sul fronte dello stress ossidativo i biofenoli funzionano da spazzini dei radicali liberi, diminuiscono la formazione dei radicali dell’ossigeno (ROS), riducendo l’espressione di iNOS e dell’enzima NADPH ossidasi.

Hornedo-Ortega (10) e Giacometti J. (11) hanno riportato i seguenti meccanismi antinfiammatori e neuroprotettivi dei composti fenolici:

1. riducono l’attività del fattore di trascrizione NF-kB, in particolare l’oleuropeina, impedendo la traslocazione fino al nucleo cellulare di questo regolatore delle citochine pro-infiammatorie come IL1β, TNFα, iNOS. Nella SM il fattore NF-kB regola l’attività di varie cellule infiammatorie come i macrofagi, i linfociti T e le cellule della microglia.
2. riducono l’espressione dell’enzima NADPH-ossidasi;
3. riducono alcuni fattori proinfiammatori come l’interleuchina IL-1β, il fattore di necrosi tumorale TNFα e l’ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS);
4. riducono la ciclossigenasi 2 (COX-2);
5. attivano l’enzima sirtuina-1/proteina chinasi (SIRT1/AMPK) che riduce l’attivazione della microglia;
6. riducono il segnale Janus-chinasi (JAK);
7. aumentano la citochina anti infiammatoria IL-10.

Miljkovic e Cvjeticanin (12, 13), negli studi compiuti su animali, affetti da encefalomielite autoimmune, che simula la SM, hanno documentato che l’oleuropeina (estratta dalle foglie), è efficace nel ridurre l’interferone IFN-ɣ e l’IL-17 contrastando la risposta autoimmune, portando ad una diminuzione della proliferazione dei linfociti T e del processo infiammatorio autoimmune.

L’oleuropeina attenua l’attivazione delle cellule della microglia inibendo il fattore NFkB.

Ricerche eseguite in vitro con cellule microgliali hanno dimostrato che l’idrossitirosolo diminuisce l’attivazione riducendo le citochine pro-infiammatorie ed i marcatori M1, nel contempo aumentando i marcatori M2.

Durante la SM la microglia viene attivata dalle citochine prodotte dai linfociti Th1 reattivi alla mielina.

Nel complesso ci sono varie ricerche che dimostrano effetti favorevoli condotti su animali da esperimento, determinati dai composti fenolici dell’olio di oliva, quindi mi sento di suggerire che pur non essendo un farmaco, ma qualora la Dieta Mediterranea venisse integrata con olio EVO, di qualità salutistica, potrebbe avere risvolti benefici anche in questo tipo di patologie.

Termino con le conclusioni di Chatzikostopoulos e Coll. (14): il consumo di 3 cucchiai al giorno per un anno, di olio EVO da raccolta precoce, ha portato, nel loro studio, a miglioramenti significativi in ​​diversi sintomi della SM, tra cui la memoria visuo-spaziale e la velocità di elaborazione, ed a un miglioramento delle funzioni correlate ai lobi frontali, come la flessibilità mentale e l’adattamento all’ambiente, rispetto ai pazienti non trattati.

Bibliografia

1. Micheli L. et al. Nutrients, 2023, 15(7): 1767.
2. Ljubisavljevic S. Mol. Neurobiol. 2016, 53: 744–58.
3. Wang J. et al. Cell, 2026; 189, 569-84. e
4. Thomas O. G. et al. Cell, 2026; 189, 2, 585-602
5. Miranda B.G. et al. Antioxidants, 2020, 9: 1161.
6. Toscano R. et al. J. Funct. Foods, 2019, 62: 103543.
7. S. Bourguiba-Hachemi et al. Revue Neurologique, 2026; 182, 5: 433-46.
8. Gorzynik-Debicka M. et al. Int. J. Mol. Sci. 2018: 19, 547.
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10. Hornedo-Ortega R. et al. Front. Cell. Neurosci. 2018, 12: 373.
11. Giacometti J. et al. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020: 6125638.
12. Miljkovic D.J. et al. Clin. Nutr. 2009, 28: 3462013350.
13. Cvjetićanin T. et al. Br. J. Nutr. 2010, 103: 1413–24.
14. Chatzikostopoulos T. J. Med. Res. 2022; 22: RC455. 4. L67.