El organismo humano genera constantemente, debido a su metabolismo aeróbico, especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS = Especies de oxígeno reactivas, RNS = Especies reactivas de nitrógeno) y otras moléculas radicales, de forma controlada, inactivándolas con sistemas capaces de mantener el medio intracelular en equilibrio entre radicales oxidantes nocivos y moléculas antioxidantes protectoras (endógenas y exógenas). La autorregulación del equilibrio oxidación-reducción del organismo se define como “homeostasis redox celular”.
En los procesos de fosforilación oxidativa mitocondrial, entre el 4 y el 5 % del oxígeno de la respiración celular no se reduce a H2O y forma productos intermedios altamente reactivos, es decir, moléculas con electrones desapareados. Las condiciones de "estrés oxidativo", secundarias a una mayor producción de ROS/RNS y/o una eficiencia reducida de los sistemas fisiológicos de defensa antioxidante, son generadas por radiaciones ionizantes (UV, X, gamma), fármacos y xenobióticos (por ejemplo, quimioterapia como las antraciclinas). ), inflamación/infecciones, metales pesados, tabaquismo, contaminación, ejercicio físico inadecuado y son causa de enfermedades degenerativas, cardiovasculares, senescencia celular, carcinogénesis, aterosclerosis, cataratas, Parkinson/Alzheimer, enfermedades pulmonares y vasculares, diabetes y envejecimiento.
I Los compuestos fenólicos (PC) del aceite de oliva virgen (AOV) tienen actividad antioxidante, tanto in vivo como in vitro, en particular el tocoferol, laaglicona de oleuropeína y su derivada hidroxitirosol (TyOH).
Esta actividad está ligada a la estructura molecular donde el anillo fenólico puede ceder un átomo de hidrógeno (del grupo –OH) a los radicales libres, interrumpiendo la cadena oxidativa (chain-breaking); el anillo, a su vez, se convierte en un radical más estable, resistente a la nueva estructura electrónica del electrón desapareado que pertenecía al hidrógeno, deslocalizándolo en los orbitales de enlace C6 del propio anillo. En el TyOH, cuyo anillo fenólico tiene dos grupos hidroxilo, la presencia del segundo grupo debilita la energía de disociación del enlace –OH del primer grupo y determina por tanto una mayor facilidad para donar átomos de hidrógeno y un mayor poder antioxidante, también respecto al tirosol y derivados. .
La acción depuradora (scavenger de radicales libres) de las PC transforma los radicales libres en compuestos no radicales, desprovistos de reactividad y por tanto de toxicidad para las estructuras celulares como la oxidabilidad de: lipoproteínas de membrana, ADN (vinculado a la oncogénesis), lipoproteínas plasmáticas LDL (vinculado a la aterosclerosis). ), neuronas (vinculadas al Alzheimer y Parkinson), estructuras como causa de diabetes y enfermedades crónico-degenerativas…
Los CP, tras su ingestión, resisten la acción de los jugos gástricos, son rápidamente absorbidos a nivel intestinal y a través de la circulación enterohepática llegan al hígado donde se conjugan, en un proceso de esterificación (específico enzimático) de los dos grupos fenólicos (-OH) , en forma glucuronidada y/o sulfatada. La conjugación hepática sirve para hacer que los PC, xenobióticos del organismo, sean más solubles y excretables por vía renal. En forma conjugada los encontramos en el plasma a muy baja concentración y luego, al poco tiempo, son eliminados del sistema urinario. La concentración plasmática de los conjugados es mucho menor que la de otros antioxidantes (ácido úrico, bilirrubina, vitamina C y E...) además la cantidad que puede ser transportada dentro de las células es mínima, incluso si en el citoplasma está presente una enzima que puede desglucuronidar las PC y activar nuevamente sus grupos fenólicos.
Nos preguntamos cómo los compuestos fenólicos pueden tener acción antioxidante teniendo en cuenta que la concentración es tan baja (de micromoles a nanomoles/g de tejido) y ¿qué más si el sitio activo fenólico está bloqueado para la conjugación? ¿Cómo pueden estas concentraciones infinitesimales influir en el sistema redox celular endógeno directo?
El conocimiento actual del ADN humano y los estudios ómicos (nutrigenómica, transcriptómica, epigenómica, proteómica, metabolómica) han permitido comprender que los alimentos pueden modificar nuestro ADN y la expresión de algunos genes. En el caso de los AOV PC podemos tener dos vías de actividad según la concentración, vía directa, si esta es alta y es de tipo antioxidante captador de radicales, mientras que, si es baja, como en la zona citoplasmática y plasmática, ruta indirecta. Este tipo de respuesta, dependiendo de la dosis, se define como efecto hormético y en el caso de las PC, efecto "hormético positivo". Las moléculas de PC que han renunciado a su átomo de hidrógeno, para evitar que los radicales libres dañen otras estructuras fundamentales, se oxidan con PC (quinonas o semiquinonas), capaces de inducir estrés oxidativo transitorio y deben eliminarse. En consecuencia, pueden desencadenar una señal de regulación positiva de las enzimas antioxidantes endógenas que pueden llevar a la célula a un mayor nivel de protección contra los efectos nocivos del estrés oxidativo. Las Pcs oxidadas, una vez ingresadas a la célula, se unen al complejo Keap1-SH-Nrf2-Keap1-SH. Esta unión conduce a la oxidación de los grupos tiol (-SH) formando Keap1-SS—SS-Keap1, se libera el factor de transcripción Nrf2 que migra al núcleo, se une a la secuencia de ADN de 16 bases (5'-TA/CA -nn-ATGA-C/T-nnn-GCA-3' donde n= cualquier base) llamado ARE (Elemento de Respuesta Antioxidante) que activa los genes a partir de los cuales se transcriben los ARN mensajeros y por tanto sintetiza una serie de enzimas antioxidantes y desintoxicantes por parte de la célula. Fase II de la vía de la oxidorreductasa en respuesta a estímulos nocivos. La respuesta es el aumento de la actividad de enzimas como la GPX plasmática (glutatión peroxidasa, que degrada los peróxidos), la CAT de eritrocitos (catalasa, que degrada los peróxidos) y el GSH plasmático (glutatión reducido, un fuerte antioxidante que puede oxidarse a GSSG), y otras enzimas antioxidantes. . No debemos olvidar que el factor nuclear Nrf2 es un punto clave, además del mantenimiento de la homeostasis redox celular, las acciones desintoxicantes (metabolismo de fármacos), el metabolismo de la hemoglobina de los glóbulos rojos, el metabolismo lipídico y la lipogénesis, la gluconeogénesis, la autofagia y la apoptosis (programación celular). muerte, actividades que pierden células tumorales). Las enzimas antioxidantes endógenas dependientes de Nrf2 también protegen el ADN del ataque de radicales de sustancias químicas genotóxicas, responsables de la activación de oncogenes o del daño mutacional del ADN.
Si la concentración de PC es tan baja en plasma y de corta duración después de la ingestión, ¿mediante qué mecanismo se previene la oxidación de los lípidos de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) como prevención de la aterosclerosis? Las PC podrían concentrarse en el espacio interno de las partículas de LDL y actuar con un mecanismo antioxidante directo. También se ha planteado la hipótesis de que algunos productos derivados de la vitamina E (componente lipófilo no enzimático del AOV, también presente en la membrana celular, potente antioxidante "rompedor de cadenas") pueden, tras la transferencia de átomos de hidrógeno, formar moléculas de tocoferilo. quinonas potencialmente tóxicas y, por tanto, capaces de estimular la respuesta genética como los compuestos de quinona análogos derivados de los polifenoles oxidados que acabamos de describir.
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