La vida de cada célula está regulada por varios “relojes biológicos” que controlan el crecimiento y la muerte celular programada (apoptosis) y la degradación/reutilización de componentes celulares dañados o envejecidos (autofagia).
Gracias al aporte del biólogo celular Yoshinori Ohsumi, Premio Nobel de Medicina en 2016, fue posible comprender el papel de la autofagia en fisiología y su afirmación en el momento de la premiación fue significativa: “El cuerpo humano vive este proceso de autodescomposición, que es una forma de canibalismo, Mantener un delicado equilibrio entre la construcción celular y la destrucción.. Esto es lo que en definitiva caracteriza la vida, reciclarse y renovarse continuamente para eliminar todo lo que está dañado o ya no funcional".
Masaaki Komatsu del grupo Kominami (Cell.2007;131:1149–63) demostró que Las alteraciones en el proceso de autofagia conducen a hipertrofia y formación de tumores.; otros autores han indicado que causan diabetes, m. Parkinson, m. Alzheimer y m. Huntington.
La base de muchos enfermedades neurodegenerativas es la formación de proteínas anormalesi (desplegado, mal plegado o agregado) dentro de la celda.
en metro. del parkinson se produce la acumulación anómala de inclusiones proteicas insolubles en el interior de las neuronas, los llamados cuerpos de Lewy, que dañan las células del área dopaminérgica del cerebro, la sustancia negra de Sommering.
En 'Alzheimer hay grupos de ovillos neurofibrilares de proteína Tau y placas amiloides de péptido β.
En el metro. de Huntington Existe una proteína mutada, la Huntingtina (poliglutamina), que bloquea los poros de las células e impide el paso de otras moléculas.
Después del daño, la célula induce rápidamente la autofagia como mecanismo de supervivencia, en un intento de eliminar las proteínas dañadas. La autofagia también es inducida por deficiencia de glucosa, nutrientes, factores de crecimiento, energía química (como ATP, trifosfato de adenosina), isquemia, estrés e hipoxia.
Si el daño es demasiado grave, se induce la apoptosis, mientras que la autofagia se convierte en un "verdadero" mecanismo de muerte cuando la apoptosis no funciona. La autofagia interviene para eliminar células u orgánulos dañados, incluso en quimioterapia o por presencia de patógenos intracelulares o en falta de nutrientes/factores de crecimiento.. La acumulación de daño celular dependiente del tiempo es ampliamente aceptada como una causa general del envejecimiento. (es decir, progresivo con el tiempo).
En ocasiones, el daño celular puede provocar ventajas aberrantes en algunas células, que eventualmente pueden dar lugar a cáncer. Por tanto, el cáncer y el envejecimiento pueden verse como dos manifestaciones diferentes del mismo proceso básico, es decir, la acumulación de daño celular.
Las células cancerosas evolucionan con múltiples estrategias para evadir la apoptosis mediante mutaciones genéticas o modificaciones epigenéticas.
Los defectos en la apoptosis, la autofagia y la necroptosis conducen a la progresión metastásica de los tumores. Es decir, la autofagia también tiene un papel antimetastásico en los tumores (Su Z. y col. 2015 Cáncer Mol. 14:48).
La eficiencia de la autofagia disminuye con la edad, lo que resulta en la acumulación de agregados proteicos dañinos y mitocondrias dañadas que conducen a la aparición de enfermedades crónico-degenerativas, incluidas las neurológicas. En la célula existe una compleja red de moléculas que activan y/o inhiben la autofagia; la homeostasis depende de la vía de señalización AMPK/mTORC1.
El gen mTORC1 (Objetivo de mamíferos del complejo de rapamicina 1 = complejo proteico enzimático (una proteína quinasa, es el objetivo de la rapamicina en los mamíferos), es responsable del crecimiento y la supervivencia celular, la reproducción, la maduración, la síntesis de proteínas, la transcripción y la motilidad.
El complejo mTORC1, responsable del crecimiento, inhibe la autofagia, que es básicamente la operación inversa.
Después de la madurez y la edad fértil, mTOR se vuelve inadecuado y excesivo responsable por tanto de la hiperproducción celular, como en algunas enfermedades crónico-degenerativas, presentes tanto en el envejecimiento como en la carcinogénesis.
Muchos autores coinciden en que El envejecimiento puede considerarse como un fenómeno programado impulsado por la hiperactividad del gen mTOR (gerógeno) y una disminución de AMPK (gerosupresor)..
Se ha demostrado, en animales de experimentación, que La supresión de mTOR aumenta la vida útil.
Este gen tiene el gen AMPK como modulador/inhibidor [Proteínas quinas activadas por monofosfato de adenosinay, es decir, un complejo proteico, la quinasa dependiente de monofosfato de adenosina (AMP).
Il gen AMPK es sensible a la energía alimentaria consumida, básicamente a la relación (AMP+ADP/ATP); [AMP = monofosfato de adenosina, ADP difosfato de adenosina, APT trifosfato de adenosina; ATP>ADP+P>AMP+PP; El ATP es una molécula fosforilada rica en energía, en la práctica libera 10,9 Kcal/mol cuando pasa a AMP].
La homeostasis de la relación AMPK/mTOR es fundamental; algunas condiciones lo mejoran como la restricción calórica, el ayuno y la actividad física moderada.
Oleuropeína aglicona, con fijación en aceite de oliva de calidad, mejorar esta relación mediante un proceso de x enormeosis (xenos = extranjero en referencia a la oleuropeína; la hormesis es una respuesta de dos fases, cuando la concentración de la molécula es baja determina un estímulo estresante y beneficioso, mientras que en dosis altas conduce a efectos adversos).
La asunción de aceite de oliva de calidad (AOVE) determina por lo tanto una concentración intracelular extremadamente baja de polifenoles el efecto siempre es beneficioso, Y es mejor si el consumo es constante en el tiempo.
Varios estudios han demostrado la acción protectora de algunos polifenoles, entre ellosaglicona de oleuropeína (AOVE), el resveratrol (vino), cúrcuma, quercetina (cebollas y alcaparras), genisteína (soja), galato de epigalocatequina (té verde), que puede inhibir la acumulación de proteínas agregadas tóxicas para las células, como las proteínas Tau y los depósitos de péptidos β-amiloide, en determinadas zonas del cerebro, p. en ellos. del Alzheimer.
aglicona de oleuropeína Tiene un efecto pleiotrópico sobre la inducción de la autofagia. actuando sobre diversos mecanismos nucleares (más información en fig. 2 Cordero JG 2018) determinando entre las muchas actividades también la neuroprotectora, en modelos animales. Este último está determinado por la inhibición de la formación de agregados proteicos tóxicos en las células del tejido nervioso, modulando epigenéticamente la acetilación de las histonas unidas al ADN pero, sobre todo, estimulando la autofagia mediante la activación de la AMPK, que induce la síntesis de la glutamina sintetasa, que en A su vez aumenta la glutamina, un potente inhibidor de mTORC1.
AMPK actúa sobre numerosos factores de transcripción relacionados con el control metabólico y la autofagia.
La oleuropeína aglicona tiene una actividad capaz de aumentar, a nivel molecular, la relación AMPK/mTORC1 elevar los niveles de calcio citosólico de los depósitos de ergastoplasma que activan y fosforilan el complejo enzimático AMPK que inhibe, fosforilando, mTORC1, lo que da como resultado la autofagia de agregados de proteínas dañinos.
La actividad gerosupresora de la oleuropeína sobre mTORC1 es similar a la de la rapamicina. Este es un antibiótico aislado de la bacteria presente en el suelo (Streptomyces higroscopicus) de la Isla de Pascua (isla Rapa Nui de donde deriva el nombre), capaz de suprimir el sistema inmunológico (es un inmunosupresor utilizado en trasplantes de órganos), antifúngico, antiinflamatorio, anticancerígeno y es un potente inhibidor del gerógeno mTOR capaz de, por tanto, para frenar el envejecimiento celular.
También cabe señalar que elaglicona de oleuropeína, contenido en el AOVE, es representado por un equilibrio de moléculas en diferentes formas tautoméricas, es decir, con este término moléculas en las que la transferencia de un protón, el llamado hidrógeno alfa, transforma un aldehído o una cetona en un “enol” (por ejemplo, enolaldehídos, hemiacetales, dialdehídos). De estas formas de oleuropeína, la mayor capacidad antiagregante de las proteínas Tau, demostrada in vitro, está relacionada con las formas aldehídicas.
El grupo de investigación franco-belga, dirigido por Anthony Daccache, informó que en el futuro estas moléculas contenidas en el aceite de oliva podrían usarse como fármacos en tauopatías neurodegenerativas relacionado con el deterioro cognitivo, como el Alzheimer.
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