Gli effetti dell’olio extravergine di oliva sui geni del Dna

Una ricerca fatta su database, PubMed, Scopus e Web of Science, in relazione agli effetti dell’olio extra vergine di oliva (EVOO) e dei suoi composti fenolici (PC) sul panorama epigenetico, ha mostrato che possono promuovere cambiamenti in grado di regolare l’espressione di geni coinvolti in diversi processi metabolici, nell’ambito della fisiologia umana.

I meccanismi d’azione, dei biofenoli dell’olio EVO, includono:

– l’aumento dell’attività degli enzimi antiossidanti (correlati al glutatione);

– l’induzione dell’espressione genica di enzimi citoprotettivi antiossidanti e della fase II di disintossicazione (correlata al fattore Nrf2);

– l’inibizione dell’attività pro-infiammatoria di enzimi come la ciclossigenasi-2;

– la modulazione di diverse “vie di segnalazione” che regolano la risposta immunitaria alle infezioni, le cui disfunzioni è collegato anche il cancro, come il mieloma multiplo, a processi infiammatori, a patologie autoimmuni, allo shock settico, ad infezioni virali ed a malattie del sistema immunitario legate al Fattore Nucleare k-light-chain-enhancer delle Cellule B Attivate (NF-kB);

– modifiche della proliferazione, dell’espressione genica, della differenziazione, della mitosi, della sopravvivenza cellulare e dell’apoptosi, regolate dalla Proteina Chinasi Attivata da Mitogeni (MAPK).

Pertanto, la modulazione di tali vie di segnalazione, influenza l’infiammazione, il metabolismo delle cellule e regola il ciclo cellulare.

I meccanismi epigenetici sono considerati processi fisiologici che regolano l’espressione dei geni. L’etimologia del termine deriva dal greco, dove il prefisso “epi” significa “sopra” indicando qualcosa che si colloca “al di sopra” dei geni, e dunque del DNA.

È come avere a disposizione una enciclopedia (DNA) con tante informazioni, l’epigenetica è il meccanismo che apre e consente di leggere una pagina, di interesse, senza che ne venga modificato il contenuto (i geni del DNA). L’epigenetica apre e chiude pagine specifiche dell’enciclopedia.

Per continuare l’esempio, aperta una pagina possiamo fotografarla con il cellulare ed inviare la foto (RNA messaggero) con una email o con whatsApp (nel citoplasma) dove verrà costruita una proteina secondo la sequenza riportata nella pagina originale.

Il meccanismo epigenetico, anche se ereditario (tutti i discendenti hanno aperta quella pagina dell’enciclopedia), rimane “reversibile” (i posteri potrebbero non aprirla), sono modificazioni non attribuibili a cambiamenti nella sequenza del DNA (non sono mutazioni), piuttosto variazioni dell’espressione dei geni.

La genetica è responsabile di circa il 30% della variabilità di un individuo, il restante 70% dipende dall’epigenetica, modulata da fattori ambientali (tra i quali la dieta).

I principali meccanismi biochimici, coinvolti nella “regolazione epigenetica” sono:

1) la metilazione e demetilazione del DNA;

2) la modifica degli istoni (strutture sulle quali è “avvolto” il DNA);

3) la regolazione cellulare (post-traslazionale) da parte di RNA non codificanti, i microRNA (miRNA).

Queste modifiche epigenetiche sono modulate da fattori ambientali, legati allo stile di vita, all’attività fisica e alla dieta.

In particolare il DNA genomico è impacchettato nella cromatina da 4 istoni centrali (H2A, H2B, H3 e H4) e dall’istone linker (H1); le modifiche degli istoni includono reazioni di acetilazione, metilazione, fosforilazione ed altre.

L’acetilazione degli istoni è un processo che regola l’espressione genica favorendo, agli enzimi di trascrizione, l’accessibilità al DNA [istone acetiltransferasi o l’istone deacetilasi] senza alterare la sequenza nucleotidica del DNA (praticamente l’acetilazione apre la pagina dell’enciclopedia e la deacetilazione la chiude).

L’equilibrio tra questi due enzimi, determina l’espressione genica; tuttavia, la sua disregolazione è associata a difetti dello sviluppo e molte malattie.

La metilazione del DNA, origina dall’aggiunta di un gruppo metilico (-CH3) alla citosina (C, nucleotide del DNA), formando la 5-metilcitosina, mediata dall’enzima DNA-metiltransferasi ed avviene nei dinucleotidi CpG (isole del DNA formate dai nucleotidi citosina-guanina legate dall’acido fosforico, CpG), che si trovano nella regione del promotore genico.

Come regola generale, la metilazione dei promotori è correlata al “silenziamento genico”, (chiusura dell’enciclopedia) mentre la demetilazione è correlata positivamente con l’espressione genica, apertura di una pagina, quindi un messaggio per la sintesi di una proteina.

In diverse patologie, come il cancro, sono stati osservati modelli di metilazione del DNA aberranti, coinvolti nell’insorgenza e progressione di tale malattia.

Recenti progressi nelle tecniche di sequenziamento del RNA hanno rivelato che oltre il 70-90% del genoma è trascritto in molecole di RNA non codificanti, tra cui i miRNA, le quali stanno guadagnando grande popolarità per il loro ruolo di biomarcatori o di bersagli terapeutici.

Questi miRNA sono piccole molecole di RNA, a singolo filamento, con funzione “regolatrice” composte da 18-22 nucleotidi, che non vengono tradotte in proteine, come per l’RNA messaggero (mRNA), ma partecipano alla regolazione dell’espressione genica silenziando il mRNA (dopo la sua sintesi, cioè a livello postraslazionale).

In pratica ogni miRNA ha una sequenza complementare che si può legare ad un tratto di un mRNA impedendo la lettura e quindi la sintesi di una proteina (azione utile nel caso che attivi un oncogene o una risposta immunitaria esagerata o diretta contro strutture proprie).

Sono stati identificati, negli esseri umani, più di 2000 miRNA coinvolti nella regolazione di oltre 60% dei geni codificanti la sintesi di proteine e questi miRNA sono espressi all’interno delle cellule, tuttavia si trovano anche nella circolazione e in altri fluidi biologici.

La disregolazione di specifici miRNA viene proposta come biomarcatore di diagnosi e progressione di specifiche malattie.

Inoltre, l’aderenza a determinate abitudini alimentari o consumo di composti bioattivi influenza la modulazione dei miRNA, specifici dei tessuti.

Sono stati osservati cambiamenti epigenetici:

• dopo il trattamento con oleaceina da EVOO in linee cellulari di mieloma multiplo (Juli G. 2019);
• nel trattamento di linee cellulari di cancro al seno (Cuyàs E. 2019);
• inoltre in soggetti sani, l’assunzione di olio d’oliva da parte della madre durante la gravidanza, può influenzare l’acetilazione degli istoni placentari nei geni regolatori del sistema immunitario (Acevedo N 2019);
• l’idrossitirosolo potrebbe agire come agente preventivo o terapeutico per l’osteoartrite, con un meccanismo correlato alla modulazione di miR-9 (D’Adamo S. 2019);
• l’EVOO o i suoi PC modulano metilazioni aberranti che compaiono durante la progressione del cancro, sia nei tumori al seno (Govindarajah V. 2016) che del colon (Nanda N. 2019).
• Alcuni autori hanno trovato un’associazione tra miR-410 e incidenza di ictus, patologia favorevolmente modulata dal consumo di EVOO.
• Secondo uno studio di Yubero-Serrano E.M. (2020), le modificazioni dei miRNA, indotte dall’EVOO, migliorerebbero la funzione endoteliale.
• Mantilla-Escalante (2021) ha analizzato la modulazione di RNA nei campioni di plasma dei partecipanti allo studio PREDIMED, osservando che il gruppo integrato con EVOO presentava 15 miRNA espressi in modo diverso, di cui 14 erano sottoregolati e 1 era sovraregolato.
• La famiglia miR-34 è nota per inibire la cancerogenesi e per esercitare un ruolo di soppressore tumorale. Per queste ragioni, la deregolamentazione di miR-34 in diversi tipi di cancro sta diventando il fulcro della ricerca con l’obiettivo di utilizzarlo nella terapia (Rupaimoole R. 2017 e Zhang L. 2019).
• Diversi studi hanno dimostrato che il consumo di EVOO o dei suoi PC modula l’espressione di miR-34.
• Anche Carpi S. (2020) ha studiato l’attività antimelanoma cutaneo riscontrando un aumento delle concentrazioni di miR-34a–5p, dopo il trattamento con oleaceina.
• Asgharzade S. (2020) ha studiato l’effetto dell’oleuropeina sulle linee cellulari del cancro al seno dove ha ridotto la vitalità cellulare e aumentato l’apoptosi (morte cellulare programmata), mediante modulazione di alcuni miRNA, come l’aumento di miR-34a, miR-125b e miR-16 e la diminuzione di miR-221, miR-29a e miR-21.
• L’oleuropeina ha anche indotto l’apoptosi, inibito la proliferazione nelle linee cellulari del cancro ovarico tramite una maggiore espressione di miR-34 e di miR-16 (Hashemi Sheikhshabani S. 2021).
• Secondo Esquela-Kerscher A. (2006) i miRNA possono agire sia come oncogeni che come soppressori del tumore, a seconda dell’inibizione dei geni bersaglio.

In conclusione l’EVOO ed i suoi biofenoli possono regolare l’espressione genica modificando meccanismi epigenetici che hanno un impatto sulla fisiopatologia umana contribuendo anche allo sviluppo di diverse strategie farmaceutico-nutrizionali.

Del Saz-Lara A. et al. 2022, Avv. Nutr.;13 (5):2039–60. doi:10.1093/advances/nmac067

Fabiani R. et al. 2021, Molecules, 26 (2), 273; doi.org/10.3390/molecules26020273