Come l’olio d’oliva aiuta a bloccare la crescita dei vasi tumorali

L’angiogenesi è un processo fisiologico attraverso il quale si formano nuovi vasi sanguigni a partire dai vasi preesistenti e sono principalmente implicate le cellule endoteliali, cioè le cellule che costituiscono la parete interna del sistema vascolare; questo processo svolge un ruolo cruciale in condizioni fisiologiche e in alcune condizioni patologiche.

L’angiogenesi e la vasculogenesi sono fondamentali per la crescita e lo sviluppo degli organismi, così come per la guarigione delle ferite. Entrambi questi processi servono a costruire la rete che trasporta il sangue nel corpo, ma avvengono in modi e momenti diversi: la vasculogenesi è la creazione da zero di nuovi vasi sanguigni, quindi è un processo che si verifica durante lo sviluppo embrionale, mentre l’angiogenesi è la crescita di nuovi vasi a partire da altri vasi già esistenti.

L’angiogenesi contribuisce anche alla progressione di diverse condizioni patologiche, incluso il cancro, dove facilita la crescita tumorale e la formazione di metastasi, infatti i nuovi vasi servono per fornire nutrienti ed ossigeno ed eliminare i prodotti di scarto.

Va anche ricordato che l’apparato vascolare non è un semplice rivestimento passivo formato da un tappeto di cellule endoteliali, ma un vero e proprio organo endocrino e metabolico diffuso.

I composti fenolici dell’olio extra vergine di oliva possono “mediare” l’angiogenesi agendo su di un elemento chiave, il fattore VEGF (acronimo di Vascular Endothelial Growth Factor, ovvero il fattore di crescita dell’endotelio vascolare) e sul suo recettore VEGFR2 (acronimo VascularImposta immagine in evidenza Endothelial Growth Factor Receptor 2, Recettore 2 del Fattore di Crescita Endoteliale Vascolare).

Questo recettore è localizzato sulla membrana delle cellule che rivestono la superficie interna dei vasi sanguigni (endotelio), dei vasi linfatici, nella retina e in molti tessuti tumorali, in particolare in alcuni tumori vascolari, come gli angiosarcomi, nel mesotelioma epitelioide maligno, nei sarcomi di Kaposi ed in metà degli emangioendoteliomi epitelioidi (1).

La sovraespressione di VEGFR-2 è elevata anche in vari tumori, vale a dire nel carcinoma epatocellulare (HCC), nel carcinoma del rene (RCC), nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel tumore al seno triplo negativo (TNBC), nel cancro della vescica ed infine nel cancro cervicale; quindi VEGFR-2 è un bersaglio riconosciuto per farmaci anti-angiogenici al fine di prevenire la progressione del tumore (2).

Il VEGFR2 è un recettore transmembrana cellulare, ad attività tirosin-chinasica, la sua struttura attraversa la cellula e quando attivato dal VEGF può inviare un segnale al nucleo per attivare: la permeabilità, la proliferazione, la sopravvivenza, la migrazione e l’angiogenesi (le immagini ed i meccanismi sono riportati nella recente ricerca di Fahad Hassan Shah e Collaboratori in https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-025-01545-1) .

Il VEGF è prodotto dalle cellule endoteliali principalmente in condizioni di carenza di ossigeno (ipossia), dai macrofagi, dalle cellule retiniche e dalle cellule tumorali, quindi sia dai tessuti sani che da quelli malati (3).

Queste cellule rilasciano VEGF, quando ricevono poco ossigeno, al fine di stimolare la creazione di nuovi vasi sanguigni: le cellule tumorali producono grandi quantità di VEGF per auto-alimentarsi e favorire la crescita del tumore. Il fattore VEGF, oltre promuovere l’angiogenesi, attivando i recettori VEGFR2 aumenta anche la permeabilità dei vasi sanguigni, facilitando la metastasi tumorale.

Anche le cellule della retina (cellule di Müller, periciti e gli astrociti) producono VEGF in risposta a lesioni oppure ad infiammazioni.

Ricordo che diversi farmaci, come gli inibitori della tirosin chinasi, con specificità per recettore, e gli anticorpi neutralizzanti il VEGF, sono stati approvati e sono attualmente utilizzati per bloccare l’asse patologico VEGF-VEGFR.

I composti fenolici presenti nell’olio EVOO agiscono come potenti inibitori naturali del recettore VEGFR-2 bloccando direttamente questa via; queste molecole bioattive potrebbero interrompere l’angiogenesi tumorale (agendo su un “interruttore angiogenico”), cioè, un meccanismo che i tumori utilizzano per far crescere nuovi vasi sanguigni al fine di rifornirsi di nutrienti e ossigeno.

I polifenoli dell’olio d’oliva (idrossitirosolo, oleocantale, oleaceina, taxifolina ed altri) ed anche l’acido oleico, bloccano o sopprimono fisicamente specifici siti di autofosforilazione sul recettore VEGFR-2, in particolare le molecole di tirosina Tyr951, Tyr1059, Tyr1175 e Tyr1214, localizzate in diverse regioni del recettore e ognuna delle quali capace di attivare cascate intracellulari (di fosforilazione) con segnali specifici che coinvolgono, in ultima analisi, alcuni bersagli con funzione di regolatori nucleari, come le vie MAPK, PI3K/Akt ed ERK1/2 che comandano alle cellule endoteliali la replicazione, la migrazione cellulare, la permeabilità vascolare…(4).

Bloccando il segnale VEGFR-2, le cellule endoteliali perdono la capacità di migrare, in quanto non capaci di degradare la matrice extracellulare (tramite le metalloproteinasi della matrice MMP-2 e MMP-9) e di assemblarsi in nuove strutture tubulari simili ai capillari (5).

Secondo il gruppo di ricercatori di Ana Dácil Marrero, l’analisi proteomica ha rivelato la modulazione dei processi correlati all’angiogenesi. Negli esperimenti in vitro, l’estratto fenolico dell’olio EVO ha inibito la migrazione, l’adesione, l’invasione, la degradazione della matrice extracellulare e la formazione di tubuli delle cellule endoteliali, inducendo al contempo la morte cellulare programmata (apoptosi). Questi risultati forniscono solide prove del potenziale antiangiogenico dell’estratto di EVOO nel mitigare le patologie correlate all’angiogenesi, come il cancro, la degenerazione maculare senile neovascolare e la retinopatia diabetica (6).

Anche Ana Dacil Marrero ha confermato che le alterazioni proteiche indotte dall’estratto fenolico da olio EVO, studiate con la proteomica, suggeriscono chiaramente la presenza di effetti antitumorali dei composti fenolici in colture cellulari di cellule endoteliali (7).

È interessante notare che gli effetti sinergici dei composti presenti negli estratti di oliva sembrano essere più forti della loro azione individuale (8).

Quindi una Dieta Mediterranea, ricca di olio extra vergine di oliva di qualità salutistica, anche se questo non è un farmaco ma un functional food, potrebbe avere un valore chemiopreventivo come potenziale coadiuvante naturale delle terapie cliniche anti-angiogeniche.

Riferimenti

1. Miettinen M. et al. Am J Surg Pathol. 2012; 36 (4):629–39.
2. Modi S. J. et al. Eu J Med Chem, 2020; 207: 112851.
3. Ahmad A. et al. J Cell Biochem., 2022;123:1938–65.
4. Lamy S. et al. Experimental Cell Research. 2014, 322 (1): 89-98.
5. Calabriso N et al. J. Nutr. Biochem. 2015, 28.
6. Shah F. H. et al. Arch. Pharm. Res. 2025; 48: 404–25.
7. Marrero A.D. et al. J. Agric. Food Chem. 2024; 72 (23): 13023–38.
8. Ferreira D.M. et al. Antioxidants, 2025; 14 (2), 237: 1-25.