Olio EVO e Parkinson: cosa sappiamo e cosa sta scoprendo la ricerca

I biofenoli dell’extravergine sono studiati per il possibile effetto protettivo sui neuroni e sui meccanismi coinvolti nella malattia

Salute

4 ore fa

Alessandro Vujovic

La malattia di Parkinson ha una sintomatologia già nota da migliaia di anni, tanto che una prima descrizione è stata trovata in uno scritto di medicina indiana del 5.000 a.C. ed un’altra in un documento cinese di 2.500 anni fa.

Il nome della malattia è legato a James Parkinson, medico, paleontologo, speziale britannico, del XIX secolo, che per primo descrisse gran parte dei sintomi, in un famoso libretto del 1817, il “Trattato sulla paralisi agitante”.

La patologia fu chiamata in seguito “malattia di Parkinson” (PD, acronimo di Parkinson’s Disease) dal neurologo francese Jean-Martin Charcot, verso la fine dell’Ottocento.

Charcot aveva osservato che numerosi pazienti stavano meglio dopo un viaggio in carrozza o in ferrovia, pensando che il miglioramento fosse imputabile alle vibrazioni, per questo fece costruire una poltrona vibrante e, presumendo che la malattia traesse origine dall’encefalo, mise a punto anche un casco vibrante. Chiaramente trattamenti terapeutici ben presto dimenticati.

La storia della PD ha un buco di mezzo secolo, difatti Markus Guggenheim, chimico svizzero, nel 1913 ha sintetizzato e brevettato la molecola della L-dopa, un precursore della dopamina, ma questa scoperta resta chiusa in un cassetto per 50 anni, fin quando il neurologo Walther Birkmayer la somministra a 20 pazienti, con un miglioramento spettacolare dell’acinesia.

Il trattamento con L-dopo crea, a livello mondiale, un’epoca euforica che descrive bene, nel 1973, il neurologo Oliver Sacks nel suo libro «Risvegli», da cui fu tratto l’omonimo film con Robert de Niro.

Sacks racconta come, grazie a questo farmaco, che attraversa la barriera emato-encefalica, riesca in un gruppo di “pazienti prima immersi in un torpore letargico, a risvegliarsi alla vita”.

La malattia di Parkinson è caratterizzata dalla perdita progressiva dei neuroni che producono dopamina (un neurotrasmettitore, ovvero un messaggero chimico) e dalla presenza di aggregati proteici tossici per le cellule con i conseguenti segni clinici della “triade motoria classica”, bradicinesia, rigidità e tremore a riposo, associata ad instabilità posturale.

Sebbene l’eziologia della PD rimanga sconosciuta, è sempre più chiaro che l’insorgenza sia multifattoriale e coinvolga molteplici alterazioni, cioè la perdita dei neuroni dopaminergici potrebbe essere associata a diverse cause, tra cui la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo, la perdita di glutatione (antiossidante), la neuroinfiammazione, la perdita della segnalazione del fattore neurotrofico (GDNF, acronimo di Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) e l’accumulo anomalo di proteine.

Riguardo l’accumulo di proteine irregolari, la caratteristica in questa malattia è l’alfa sinucleina (α-syn), mentre nell’Alzheimer sono, la beta-amiloide e la proteina tau.

Attualmente si conoscono 24 differenti proteine anomale alla base di diverse malattie, che possono determinare forme sistemiche o localizzate.

L’ α-syn è una piccola proteina che si trova principalmente nel tessuto nervoso, concentrata nelle terminazioni dei neuroni, cioè nello spazio di contatto e di comunicazione tra due neuroni, ovvero quella zona che si chiama sinapsi. In questo spazio il neurone presinaptico invia il segnale chimico ed il neurone postsinaptico lo riceve.

L’ α-syn è concentrata a livello delle terminazioni presinaptiche, in stretta associazione con le vescicole sinaptiche (ripiene di neurotrasmettitore, in questo caso la dopamina), capace di regolare la comunicazione tra le cellule cerebrali e favorire il rilascio di molecole chimiche (dopamina) addette alla trasmissione nervosa.

Secondo evidenze scientifiche, in condizioni fisiologiche, l’α-syn si trova composta da quattro molecole di monomeri, legate insieme in una forma di α-eliche, che rappresenta la forma normale, stabile e non tossica, ma in condizioni di stress cellulare, può anche presentarsi con un’elevata propensione all’aggregazione.

L’α-syn è un esempio molto interessante per i biologi, difatti è definita “proteina intrinsecamente disordinata”. Ciò significa che, a differenza di molte altre proteine, che hanno strutture tridimensionali rigide e specifiche per svolgere le loro funzioni, l’α-syn non ha una forma fissa.

Ricordo che la struttura delle proteine è organizzata in quattro livelli crescenti di complessità: primaria, secondaria, terziaria e quaternaria.

La struttura primaria è determinata dalla sequenza specifica degli amminoacidi (catena polipeptidica), secondo le informazioni contenute nel DNA del nucleo; la struttura secondaria è il ripiegamento della catena polipeptidica nello spazio assumendo un avvolgimento a spirale (α- elica) o una struttura a fisarmonica o a zig-zag (β–foglietto). La struttura terziaria è la forma tridimensionale di una singola catena proteica con legami e ponti laterali tra gli aminoacidi. Quest’ultimo ripiegamento rende la proteina attiva biologicamente e funzionalmente. La struttura quaternaria è determinata dall’associazione di due o più catene polipeptidiche (monomeri) uguali o diversi tra di loro.

La caratteristica di “proteina intrinsecamente disordinata” le conferisce una grande flessibilità e permette di assumere diverse conformazioni a seconda del contesto cellulare e delle interazioni con altre molecole.

Difatti mostra una tendenza a interagire con i lipidi che compongono le membrane cellulari, questa interazione è rilevante perché, al loro contatto, l’α-syn assume una conformazione più strutturata.

Quando il tetramero si destabilizza, a causa di mutazioni genetiche, stress ossidativo o invecchiamento, o fenomeni che ci sfuggono, si dissocia in monomeri disordinati.

Questi monomeri liberi iniziano ad aggregarsi tra loro, formando prima oligomeri tossici e poi le fibrille insolubili che costituiscono i corpi di Lewy, responsabili della morte neuronale.

Quando l’α-syn si altera, subisce un ripiegamento anomalo (misfolding) e forma aggregati fibrillari tossici.

L’aggregazione e, un errato ripiegamento della α-syn nei neuroni, che sintetizzano la dopamina (importante neurotrasmettitore che permette la comunicazione tra i neuroni stessi), causa a queste cellule dopaminergiche, localizzate nella substantia nigra pars compacta, a diventare un meccanismo tossico nella patogenesi di alcune malattie neurodegenerative, tra le quali la malattia di Parkinson (PD), la demenza a corpi di Lewy (DLB, acronimo di Dementia with Lewy Bodies) e l’atrofia multisistemica (MSA, acronimo di Multiple System Atrophy) che per questo sono tutte definite come “sinucleinopatie”.

L’immagazzinamento progressivo della α-syn, sotto forma di oligomeri e di successive fibrille, determina la formazione di inclusioni citoplasmatiche (note come corpi di Lewy), come vere molecole tossiche che innescano la neurodegenerazione nella PD.

Un dubbio che la biologia molecolare non è riuscita a spiegare è che l’α-syn misformata, si comporta in modo analogo ai prioni (una propagazione Prion-like).

I prioni sono proteine mal ripiegate che possono diffondersi da cellula a cellula, causando a loro volta un ripiegamento errato di altre proteine. Cioè, una volta che una fibrilla penetra o si forma in un neurone sano, funge da “stampo patologico”, costringendo l’α-syn endogena normale a cambiare conformazione ed a ripiegarsi in modo errato; anzi può anche fuoriuscire dal neurone diffondendo la patologia in aree cerebrali progressivamente più estese.

Sono fortemente associate allo sviluppo del PD, le specie reattive dell’ossigeno (ROS), nei neuroni dopaminergici, e, a differenza di altre regioni cerebrali, la substantia nigra è particolarmente suscettibile all’attacco dei ROS, che influenzano l’aggregazione dell’α-syn in oligomeri tossici, causando oltre alla disfunzione sinaptica, anche danni mitocondriali. Complessivamente, questi fattori convergono infine nella neurodegenerazione ed alla morte cellulare.

È stato dimostrato che l’uso di terapie antiossidanti possono promuovere la protezione o il rallentamento della progressione della morte cellulare nella PD.

Esistono ipotesi che la patogenesi del PD sia associata allo stress ossidativo causato dai ROS, generati da una disfunzione mitocondriale, nella catena respiratoria, e che l’eziologia giochi un ruolo nell’ossidazione della dopamina da parte dell’enzima monoaminossidasi (MAO, deaminazione ossidativa enzimatica) all’interno dei neuroni, dove le molecole di dopamina ossidate instabili (DOPAL), causano disfunzione mitocondriale, formazione di fibrille di α-syn neurotossiche, disfunzione del sistema lisosomiale e stress ossidativo.

Chiaramente le molecole tossiche vengono prontamente inattivate (DOPAL autotossica e altamente reattiva + enzima aldeide deidrogenasi  DOPAC, non tossica).

I ROS, a loro volta, attivano le cellule della microglia che promuovono la neuroinfiammazione, causando la morte dei neuroni dopaminergici.

Nella PD vi sono sempre più prove che l’aggregazione e il ripiegamento errato dell’α-syn svolgano un ruolo causale, tuttavia, i processi precisi che portano a questo, non sono ancora del tutto chiari.

L’α-syn è codificata dal gene SNCA, situato sul cromosoma 4: le mutazioni puntiformi e le duplicazioni o triplicazioni di questo gene sono associate a forme familiari di PD. Queste mutazioni puntiformi possono alterare la struttura e la funzione dell’α-syn, promuovendone l’aggregazione e la formazione di fibrille. Inoltre le duplicazioni o triplicazioni del gene SNCA, portano a un aumento dei livelli di α-syn, che a sua volta può aumentare il rischio di aggregazione patologica e lo sviluppo della malattia.

Riguardo ai fattori di rischi ambientali, facilitanti l’insorgenza della PD, rimando al lavoro di Samir Negi e Coll. Neurochemistry International, 2024; 105760, 177

Le evidenze precliniche indicano che i composti fenolici dell’olio EVO, come l’idrossitirosolo, il tirosolo e l’oleuropeina, possano agire in molteplici nodi patologici interconnessi della PD, tra cui lo stress ossidativo, l’aggregazione della α-sin, la disfunzione mitocondriale e la neuroinfiammazione.

I composti fenolici dell’olio EVO agirebbero:

attivando via Nrf2/HO-1 che regola molecole (come il glutatione) ed enzimi endogeni antiossidanti (come la super ossido dismutasi e la catalasi) per neutralizzare le specie reattive dell’ossigeno (ROS);
proteggendo, nei modelli cellulari, le cellule neuronali dall’apoptosi indotta da tossine ambientali e biologiche associate al PD (negli esperimenti con modelli animali, le molecole che creano PD sono il 6-idrossidopamina (6-HDA), rotenone ed il 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+);
inibendo il ripiegamento anomalo e l’aggregazione dell’α-syn in corpi di Lewy tossici, stabilizzando la struttura naturale non ripiegata dell’α-sin monomerica, prevenendone la fibrillazione e la formazione di oligomeri tossici;
determinando un blocco dell’interazione con la membrana in quanto l’oleuropeina può legarsi direttamente al dominio N-terminale dell’α-sin. Quest’ultimo cambiamento strutturale impedisce alla proteina di legarsi alle membrane lipidiche cellulari, favorendo così la monomerizzazione rispetto all’aggregazione tossica.
Attivando la via di segnalazione antiossidante Nrf2/ARE;
aumentando l’espressione dei fattori neurotrofici (BDNF, NGF);
inibendo i mediatori infiammatori NF-κB, iNOS, COX-2;
attenuando la disfunzione mitocondriale e prevengono l’apoptosi nei modelli di danno indotto da stress ossidativo.
Aiutando a mantenere la funzione mitocondriale e l’autofagia diminuendo la produzione di ROS all’interno dei mitocondri e preservano il potenziale di membrana mitocondriale per mantenere livelli adeguati di molecole energetiche come l’ATP (energia chimica).
Potenziando la rimozione autofagica degli organelli danneggiati e degli aggregati proteici prima che possano innescare cascate di morte cellulare.
Determinando una inibizione enzimatica della monoaminossidasi (hMAO-A-B), è l’enzima che degrada la dopamina. L’idrossitirosolo riduce l’attività della MAO, in questo modo previene la degradazione enzimatica della dopamina che normalmente genera sottoprodotti ossidativi tossici (Dopamina + MAO  perossido di idrogeno + ioni Ferro  radicali idrossilici estremamente aggressive che danneggiano irreversibilmente i lipidi delle membrane cellulari, le proteine ed il DNA. Si forma anche un’aldeide neurotossica, la DOPAL, che induce l’aggregazione patologica dell’α-syn)

Si è dimostrato sperimentalmente un recupero fenotipico in vivo, cioè nei modelli animali (Caenorhabditis elegans e roditori), con il trattamento di idrossitirosolo ed oleuropeina, portando ad una riduzione significativa della neurodegenerazione dopaminergica e con il ripristino della funzione motoria (ad esempio, migliorando l’equilibrio e la locomozione).

Importante ricordare che i composti fenolici, oltre che essere privi di tossicità, rispetto alla maggior parte di molecole sintetiche, hanno una “bioattività multifunzionale”.

Difatti i composti fenolici dell’olio EVO potrebbero inibire la formazione di fibrille, destabilizzare le fibrille preformate o promuovere la disaggregazione degli aggregati amiloidi.

È stato ipotizzato che i piccoli biofenoli aromatici dell’olio EVO siano in grado di interferire con l’aggregazione amiloide legandosi ad intermedi inclini all’aggregazione o reindirizzando il processo di aggregazione verso specie non tossiche.

In particolare, gli anelli fenolici bioattivi possono interrompere le interazioni di impilamento (stacking) pigreco-pigreco (π–π) tra i residui aromatici nelle proteine amiloidogeniche, inibendo così l’autoassemblaggio in strutture fibrillari.

Si è ipotizzato che gli anelli fenolici aromatici dei componenti dell’olio EVO, caratterizzati da anelli aromatici ricchi di elettroni, (come l’oleuropeina aglicone, l’idrossitirosolo o i derivati ed il tirosolo) possano imitare e competere con le catene laterali aromatiche degli aminoacidi dell’α-syn (come la fenilalanina, la tirosina o l’istidina), presenti nelle regioni centrali amiloidogeniche impedendone l’aggregazione (regione idrofobica NAC della α-syn, dagli aminoacidi 66 a 95).

È altresì importante seguire la Dieta Mediterranea, ricca di fibre, composti prebiotici e polifenoli, integrata con olio EVO di qualità, per promuovere un profilo microbico intestinale caratterizzato da una maggiore diversità di specie e da una maggiore produzione di acidi grassi a catena corta, come il butirrato e il propionato.

Questi metaboliti esercitano effetti benefici sul sistema nervoso centrale, rafforzando la funzione della barriera emato-encefalica, modulando le risposte immunitarie e supportando il metabolismo energetico neuronale.

Il butirrato e il propionato, in particolare, riducono la segnalazione infiammatoria, promuovono l’omeostasi della microglia e migliorano l’efficienza mitocondriale.

In sintesi, nel contesto della malattia di Parkinson, i biofenoli dell’olio d’oliva non sono farmaci che curano, sono composti multi-bersaglio in grado di modulare diversi meccanismi cellulari, potenzialmente coinvolti nell’insorgenza e nella progressione della malattia. La maggior parte degli studi presenta limiti in quanto sono stati condotti su colture cellulari, pertanto sono assolutamente necessari ulteriori studi in vivo per confermare gli effetti protettivi dei fenoli (bioattivi) dell’olio EVO, già osservati sia in vitro che su animali da esperimento.

Inoltre, le risposte individuali variano e non ci si possono aspettare gli stessi effetti per tutti i soggetti.

Consumare un olio di oliva, di alta qualità salutistica, riconosciuto da tutti come un “functional food”, oltre che arricchire i cibi con i suoi aromi e sapori, potrebbe determinare condizioni migliori sulla salute dei consumatori, senza gli effetti collaterali caratteristici dei farmaci.