Le cellule staminali tumorali (CSC, acronimo di Cancer Stem Cells) sono un tipo particolarmente aggressivo di cellule maligne in termini di differenziazione, autorinnovo, resistenza alla terapia antitumorale e come capacità metastatizzante.
Le CSC possono residuare dopo terapia chirurgica, chemioterapica, radioterapica e sono la causa delle recidive.
Tra le varie teorie sulla cancerogenesi, condivido quella che ritiene che i tessuti siano organizzati sulla base di veri e propri “rapporti sociali” la cui perdita porta all’insorgenza dell’evento a seguito di un cambiato del “microambiente” sia per alterazioni del genoma o per alterazioni dei meccanismi di sorveglianza o per alterazioni nella trasduzione dei segnali all’interno della cellula.
Negli ultimi 10 anni sono stati sperimentati, inutilmente, più di 150 metodi terapeutici per debellare le CSC cercando di distruggerle impiegando come bersaglio i loro antigeni di superficie, le oncoproteine CSC-collegate, le vie di regolazione intracellulari e le vie di resistenza ai farmaci.
Nessun farmaco anti CSC è entrato in uso clinico ed è da tutti condiviso che le CSC, dopo chemioterapia, essendo refrattarie ai farmaci, rimangono in stand-by per un tempo variabile.
Da pochi mesi è stato pubblicato, su Carcinogenesis, un lavoro originale sperimentale da 17 gruppi di ricerca di 14 centri spagnoli ed americani dove si dimostra, su animale, che un polifenolo (secoiridoide) dell’olio extravergine di oliva, [decarbossimetil-oleuropeina aglicone (DOA)] ha un’azione doppiamente-inibitrice sulle CSC, sia in senso metabolico (mTOR) che epigenetico (DNMT).
Lo studio ha interessato le CSC del seno dove sono presenti in due forme, reversibili e intercambiabili, una di tipo epiteliale, caratterizzata dall’espressione dell’aldeide deidrogenasi (ALDH+) e l’altra di tipo mesenchimale, caratterizzata dall’immunofenotipo CD44+CD24- (i Cluster of Differentiation CD44, CD24 e ALDH sono marcatori delle CSC al seno).
La transizione epitelio à mesenchimale, indotta da segnali extracellulari e da fattori di crescita, è una riprogrammazione molecolare con nuove istruzioni per la cellula, inoltre risulta fondamentale, in condizioni fisiologiche, come nell’embriogenesi o nell’organogenesi, mentre, in condizioni patologiche (cancerogenesi), è la causa della formazione di cellule di tipo fibroblastico caratterizzate da invasività e capacità di migrazione.
L’evoluzione delle piante ha prodotto una ricca fonte di fitofarmaci raffinati e multibersaglio per superare gli stress ambientali inclusa la protezione contro funghi, insetti e predatori.
Tra i polifenoli dell’EVOO, la DOA proviene dall’oleuropeina che ha perso, enzimaticamente, il glucosio (quindi aglicone; a= in senso privativo e glicone= parte zuccherina, legata all’acido elenolico) inoltre ha perso il gruppo carbossilico, esterificato con il metilico, (de = in senso privativo nella de-carbossimetil-) precedentemente legato all’acido elenolico.
L’acido elenolico è legato con legame estere, quindi idrolizzabile, con l’idrossitirosolo che, con i suoi due gruppi idrossilici dell’anello fenolico, rappresenta la parte bioattiva della DOA.
L’anello fenolico della DOA si lega a diversi residui aminoacidici (triptofano, glicina, valina) del sito enzimaticamente attivo della mTOR tale da modificare la conformazione e l’attività.
La concentrazione della DOA in un EVOO, di qualità, va da circa 48 a 631 mg/Kg (mediana 185), ritengo sia utile che si conosca, di un olio di qualità, oltre il dosaggio quantitativo dei polifenoli totali, anche il profilo fenolico.
Il mTOR (acronimo di Mammalian Target of Rapamycin, bersaglio della rapamicina nei mammiferi) è un enzima con attività protein-chinasica (cioè capace di fosforilare la serina-treonina delle proteine), fosforilando attiva i fattori cellulari appartenenti alla via di segnalazione di PI3K/Akt/mTOR, via coinvolta in parecchie funzioni della cellula (crescita cellulare, angiogenesi, metabolismo mitocondriale, adipogenesi, apoptosi ed autofagia, sintesi proteica, trascrizione, mobilità e proliferazione cellulare, attività della telomerasi traslazionale e post-traslazionale).
Agisce su più di 100 geni e proteine implicati nella risposta cellulare.
In molti tumori umani è stata rilevata una iperattività di mTOR, rappresentando così un importante target terapeutico.
Il mTOR percepisce i nutrienti cellulari (attraverso AMPK α), i livelli di energia chimica (AMP+ADP/ATP) e lo stato ossido-riduttivo (redox) della cellula quindi è un ”master switch” dei processi anabolici e catabolici (cellulari) essendo collegato a più attività del metabolismo.
La DOA inibisce il dominio catalitico protein-chinasi di mTOR dove si lega l‘ATP il quale dovrebbe cedere molecole di fosforo – ricche di energia chimica – a molecole, da attivare, a valle della via PI3K/Akt/mTOR.
In pratica l’azione inattivante chinasica della DOA è simile a quella della rampamicina.
La Rapamicina [isolata negli Anni ’70 in un campione di terreno a Rapa Nui (Isola di Pasqua) dal batterio Streptomyces hygroscopicus] presenta attività antifungina, immunosoppressiva ed antitumorale]; è il primo inibitore selettivo di mTOR ma, nel corso degli anni, sono stati scoperti altri inibitori della via di segnale PI3K/Akt/mTOR che migliorano la risposta biologica unitamente ad una più completa attività antitumorale.
La via di segnale mTOR è attivata da nutrienti (glucosio, aminoacidi, ac. grassi), insulina, altri ormoni, fattori di crescita, citochine, mitogeni, mentre al contrario è iporegolata dalla ridotta disponibilità di energia – come la restrizione calorica-) condizione che determina l’attivazione di AMPK (AMP-Activated Protein Kinase) e Sirtuine che riducono l’attivazione di mTOR.
Fra i fattori che inibiscono l’attività mTOR, oltre alla restrizione calorica e rapamicina anche la metformina (impiegata nel trattamento del diabete mellito tipo 2), alcuni composti naturali fra cui il resveratrolo (buccia d’uva), la curcumina (curcuma), l’epigallo-catechina-gallato (tè), la genisteina (soia), l’indolo-3-carbinolo e i sulforafani (broccolo, cavolo, cavolini di Bruxelles, cavolfiori), la quercetina (mele, uva, olive, agrumi, frutti di bosco) ed altri.
L’inibizione dell’attività mTOR induce due effetti protettivi:
- a) preserva la funzione delle cellule staminali in numerosi tessuti migliorandone la capacità riparativa e rallenta la progressione di affezioni età-correlate prolungando la sopravvivenza;
- b) previene la moltiplicazione di cellule aberranti.
La DNMT è l’enzima DNA metil-trasferasi capace di metilare le basi azotate del DNA trasferendo i gruppi metilici dalla “molecola donatrice”, la S-adenil-metionina (SAM): la metilazione del DNA determina il silenziamento di geni nella loro espressione senza modificarne la sequenza (meccanismo epigenetico).
La metilazione di geni oncosoppressori promuove la tumorigenesi e la metastatizzazione.
In questo caso la DOA, unendosi al sito enzimatico che si lega al DNA, blocca l’azione metilante della DNMT ai geni oncosoppressori anzi aumenta l’espressione di oncosoppressori del fenotipo metastatico indifferenziato includendo Spread 1-2 e SMURF2.
L’oleuropeina aglicone (OA), precursore della DOA, inibisce la trasformazione tumorale delle CSC con un’attività ridotta del 50% rispetto alla DOA per cui solo quest’ultima è stata studiata.
Infatti su 609 geni correlati alle staminalità, la DOA ne modifica 160 nel loro stato espressivo (Es: inattivazione epigenetica di ALDH1A1, OCT4, telomerasi TER; attivazione e stimolo di geni soppressori del fenotipo metastatico come SPRED1 -2 e SMURF2, aumento dell’espressione di WRN, FOS, c-ASP3 che promuovono la differenziazione delle cellule staminali). Questi effetti della DOA avvengono a dosi bassissime, micromolari, inoltre l’effetto è dose dipendente da 1 a 20 micromoli/l.
Anche l’acido oleico ha un’azione anti CSC, ma sperimentalmente ha mostrato un’efficacia metà di quella della DOA.
Per concludere la DOA spenge i fattori epigenetici che determinano la staminalità delle CSC mentre stimola i geni che contribuiscono alla differenziazione cellulare, epigenicamente soppressi, piuttosto che agire su programmi di morte cellulare programmata (apoptosi).
In pratica la DOA facilita le cellule staminali tumorali a maturarsi perdendo il carattere oncologico piuttosto che determinare una loro morte.
Bibliografia
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Vujovic A. Teatro Naturale 28/09/2018
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