Il ruolo protettivo dei composti fenolici nell’invecchiamento

Preziose molecole mimetiche della restrizione calorica
Tecnica e Ricerca
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Un importo calorico ridotto, nella dieta quotidiana (o restrizione calorica, CR), senza incorrere nella malnutrizione o nella carenza di nutrienti essenziali, favorisce sia la longevità che un invecchiamento sano e, in questo processo, l’autofagia svolge un ruolo vitale.

Che cosa è l’autofagia? È il processo con cui le cellule del nostro organismo si nutrono di proteine e di altro materiale inutilizzato, proveniente dalla distruzione di cellule senescenti, praticamente del loro riciclo, diventando così un mezzo che da un lato permette l’approvvigionamento di energia per la cellula e dall’altro promuove l’eliminazione degli scarti o molecole difettose, potenzialmente dannose.

L’autofagia non è mai un processo distruttivo fine a sé stesso, è sempre un distruggere per riutilizzare; insomma, le cellule utilizzano criteri di “ecologia e sostenibilità” (Christian De Duve, premio Nobel nel 1974 e Yoshinori Ohsumi, premio Nobel per l’autofagia, nel 2016).

Tuttavia, l’autofagia, che nel processo di invecchiamento servirebbe maggiormente funzionante, invece -in tale periodo- diminuisce la sua efficacia portando allo sviluppo di una serie di malattie come quelle neurodegenerative, il diabete, il cancro ed i disturbi del sistema immunitario.

Difatti si è visto che questo meccanismo è difettoso in alcune malattie, chiamate “proteopatie“, come l’Alzheimer ed il Parkinson, dove l’accumulo di proteine mal ripiegate (amiloide/tau e l’alfa-sinucleina), residui di proteine mal fatte e, con i neuroni privi di un sistema efficace di un loro riciclo, queste cellule soffrono e muoiono.

L’autofagia permette di creare e distruggere in tempi precisi, segna un “orologio molecolare” con cui la cellula detta il ritmo del proprio ciclo di divisione e, senza questa degradazione, la cellula andrebbe incontro a una proliferazione incontrollata ed anche alla formazione di tumori.

I meccanismi biologici della restrizione calorica includono: la stimolazione dell’autofagia, la modifica del metabolismo energetico, la riduzione dello stress ossidativo, la soppressione dell’infiammazione cronica e l’induzione dell’ormesi (questa è una funzione adattiva con una reazione dose/risposta caratterizzata da un effetto bifasico, a basse dosi stimolante e ad alte dosi inibente – Legge di Arndt Schultz. Nel merito già nel 1500 Paracelso scriveva «Omnia venenum sunt: nec sine veneno quicquam existit. Dosis sola facit, ut venenum non fit.»).

I polifenoli naturali, presenti negli alimenti, oltre alla capacità di indurre l’autofagia, stimolano i processi di ormesi e sono in grado di modulare l’espressione di fattori legati all’apoptosi, di neutralizzare i radicali liberi, di influenzare le funzioni mitocondriali, di chelare gli ioni dei “metalli di transizione” e di prevenire l’aggregazione proteica, quest’ultima causa delle proteopatie.

I polifenoli, presenti in molte parti delle piante superiori, come metaboliti secondari -anche se in piccole quantità, secondo il principio dell’ormesi-, modulano l’apoptosi, inducono l’autofagia, migliorano la funzione mitocondriale, hanno una attività antiossidante e antiradicalica, antinfiammatoria ed antitumorale, antivirale e antibatterica, svolgendo anche una neuro-cardio-protezione.

In questo modo determinano un aumento dell’aspettativa di vita.

I polifenoli vegetali, tra questi l’epigallocatechina gallato (tè verde), il resveratrolo (uva, vino, more, cacao), quercetina (capperi, cipolla, sedano), curcumina (Curcuma longa), apigenina (sedano), gingerolo (zenzero), fisetina (cipolle, cetrioli), compresi quelli dell’olivo e dell’olio, (idrossitirosolo e oleuropeina), inducono effetti simili alla restrizione calorica nei muscoli, nel cervello, nel tessuto adiposo e nei reni attraverso l’attivazione e l’aumento dei livelli di enzimi deacetilanti, come le sirtuine (Sirt), la cui attività dipende dal NAD +, come cofattore (NAD+, acronimo di Nicotinammide Adenina Dinucleotide, coenzima ossidoriduttivo nella sua forma ossidata). Anzi possiamo dire che è emerso un nuovo concetto di cibo, il “Sirtfood“, che modula i geni SIRT (1–7) capaci di influenzare la salute (Otobong Donald Akan 2022).

Le sirtuine controllando l’espressione genica e, oltre la regolazione dell’autofagia, determinano una migliore funzionalità, da parte dei polifenoli, dell’attività mitocondriale e modulatoria dell’apoptosi (o morte cellulare programmata).

Quindi le molecole che imitano l’effetto della restrizione calorica, senza ridurre l’assunzione di cibo, sono note come “molecole mimetiche della restrizione calorica” e le sostanze finora note sono i composti fenolici, la rapamicina, il 2-desossi-D-glucosio e altri inibitori glicolitici, i quali agiscono sulle stesse vie di segnalazione della CR.

Esistono numerosi studi che indicano che i polifenoli sono in grado di modificare, mediante la modulazione dei meccanismi epigenetici, la regolazione delle attività della DNA-metiltransferasi (enzima che metila i geni, silenziandoli) e delle deacetilasi (enzimi che deacetilano i geni, rendendo espressivi).

Ricordo che il DNA è avvolto attorno agli istoni, la sua espressione è regolata dalla metilazione/ demetilazione, dalla acetilazione/ deacetilazione ed anche altri meccanismi, che agiscono compattando o despiralizzando il DNA.

Esistono anche prove crescenti del fatto che i processi epigenetici, tra l’altro reversibili, siano modulati dai componenti della dieta, in particolare dai polifenoli i quali inducono la deacetilazione di più di una dozzina di proteine citoplasmatiche e la SIRT1 deacetila anche i fattori di trascrizione p53, NF-kB, HSF1, FOXO1, 3, 4 e PGC1a, per i quali sono noti gli effetti sul controllo della durata della vita.

È noto che questi fattori sono coinvolti nel controllo dell’apoptosi, dell’autofagia, sulla proliferazione cellulare, dello stress ossidativo, dell’infiammazione, sulla sintesi proteica, sul metabolismo glucidico e lipidico.

Il consumo di composti fenolici oppure la restrizione calorica sono l’unico intervento, non genetico, che prolunga la durata della vita degli organismi, ritardando o riducendo il rischio di molte malattie legate all’età.

Nel complesso, i dati attualmente disponibili supportano l’idea che diversi polifenoli vegetali, tra cui quelli della foglia dell’olivo e dell’olio, siano in grado di imitare gli effetti della restrizione calorica, influenzando alcuni bersagli cellulari (attivazione della SIRT1 e del gerosoppressore AMPK e l’inibizione del gerontogene mTORC) e quindi possono essere presi in considerazione per la prevenzione e/o un trattamento delle malattie associate all’invecchiamento derivanti dall’infiammazione cronica o trascrizionale, dalle alterazioni redox o dallo squilibrio metabolico.

Blanco-Benítez M. et al. 2022, Molecular Cellular Oncology; 9, 1. e2044263 https://doi.org/10.1080/23723556.2022.2044263
Iside C, et al. 2020, Front. Pharmacol. Sec. Translational Pharmacology. 11, https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01225
Musial C. et al. 2021, Antioxidants.16;10(1):123. https://www.mdpi.com/2076-3921/10/1/123
Hidalgo-Moyano C. et al. 2022, Nutrients. 14(18): 3789. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9504765/
Li X. et al. 2021, Front. Cell Dev. Biol. 2; 9:641315. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8039379/
Donald Akan O. et al. 2022, Foods, 11(19), 2955; https://www.mdpi.com/2304-8158/11/19/2955
Vujovic A. L’olio di oliva tra storia e scienza. 2020, Tozzuolo Editore Perugia. Cap 17.27; pg 429-435.

 

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